Theo thống kê của Thư viện Y khoa Quốc gia Hoa Kỳ năm 2021, tỷ lệ người mắc bệnh nấm thực quản là từ 0,32% đến 5,2% dân số trên toàn thế giới. Ngoài ra các yếu tố nguy cơ khác liên quan đến bệnh nấm thực quản như người lớn tuổi từ 55,5 tuổi trở lên, có hệ miễn dịch bị suy yếu, bệnh đái tháo đường và sử dụng corticosteroid.
Tổng quan về bệnh nấm thực quản
Việt Nam nằm trong vùng nhiệt đới gió mùa ẩm, điều kiện sinh hoạt và chăm sóc sức khỏe của người dân còn nhiều hạn chế, tỷ lệ mắc các bệnh mạn tính cao, bệnh suy giảm miễn dịch ngày càng gia tăng tạo điều kiện cho các bệnh do nấm phát triển, trong đó có nấm thực quản.
Nấm thực quản là gì?
Nấm thực quản là trình trạng bệnh nhiễm trùng do nấm Candida gây ra tại thực quản, dẫn đến những tổn thương ở vùng niêm mạc thực quản. Có khoảng 20 loài nấm Candida có thể gây bệnh và Candida albicans chiếm hơn 80% trường hợp bị nấm thực quản. Nấm Candida thường phát triển trong thực quản, khoang miệng, ruột và âm đạo khi đủ điều kiện và sức đề kháng suy yếu.
Nấm thực quản tên tiếng Anh là Candidal Esophagitis, thường gây triệu chứng khó nuốt, đau khi nuốt, hình thành nhiều mảng trắng bên trong thực quản. Nếu không được điều trị, nhiễm trùng có thể lan sâu vào ống tiêu hóa, đến các cơ quan khác, gây nhiễm nấm máu (sự hiện diện của nấm Candida trong máu), nhiễm khuẩn huyết và nguy hiểm đến tính mạng.
Nấm thực quản hay viêm thực quản nhiễm trùng do nấm Candida là bệnh lý phổ biến ở những người bị suy giảm miễn dịch, đặc biệt là người nhiễm HIV/AIDS.
Các mức độ nhiễm nấm thực quản
Theo KODSI’S mức độ viêm thực quản do nấm Candida thông qua nội soi tiêu hóa trên được phân thành 4 mức độ, bao gồm:
- Độ I: rải rác các đốm trắng trên bề mặt niêm mạc thực quản, kích thước ≤ 2mm, không phù nề, không loét.
- Độ II: nhiều đốm trắng trên bề mặt niêm mạc thực quản, kích thước > 2mm không có loét.
- Độ III: các mảng nhô cao nối với nhau thành hàng dọc.
- Độ IV: các mảng nhô cao nối với nhau thành hàng dọc kèm theo niêm mạc dễ tổn thương và làm hẹp lòng thực quản.
Nguyên nhân và nguy cơ gây bệnh nấm thực quản
Có đến 88% người bệnh nấm thực quản là do Candida albicans, 10% là do virus herpes simplex và 2% là do cytomegalovirus. Trong đó, nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh viêm thực quản nhiễm trùng là do nấm Candida.
Nguyên nhân gây bệnh nấm thực quản là gì?
Nguyên nhân nấm thực quản có thể xuất phát do nhiều yếu tố, trong đó nấm Candida là nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh. Nấm Candida được tìm thấy ở trên bề mặt da và bên trong cơ thể, đặc biệt là ở những vị trí như miệng, cổ họng, đường ruột và âm đạo. Thông thường, hệ thống miễn dịch của người khỏe mạnh có vai trò cân bằng số lượng lợi khuẩn và hại khuẩn trong cơ thể. Tuy nhiên, trong nhiều trường hợp hệ miễn dịch suy yếu khiến nấm men phát triển quá mức và gây nhiễm trùng.
Yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh nấm thực quản là gì?
Một số nguyên nhân ảnh hưởng đến đường tiêu hóa làm tăng nguy cơ mắc bệnh nấm thực quản, bao gồm:
- Yếu tố sinh lý: trẻ sơ sinh, người lớn tuổi, phụ nữ mang thai,… có hệ miễn dịch yếu dễ bị nhiễm nấm thực quản.
- Yếu tố bệnh lý: mắc các bệnh lý mạn tính khiến hệ miễn dịch suy yếu như nhiễm HIV/AIDS, đái tháo đường (tiểu đường), ung thư.
- Tiền sử bệnh lý hen suyễn dùng Corticosteroid dạng hít điều trị.
- Chế độ ăn uống và thói quen sinh hoạt không lành mạnh làm tăng nguy cơ nhiễm nấm thực quản hoặc khiến bệnh trở nên nghiêm trọng hơn:
- Uống rượu bia thường xuyên, hút thuốc lá hoặc sinh hoạt trong môi trường có người hút thuốc có thể là yếu tố làm tăng nguy cơ mắc bệnh.
- Người đeo răng giả.
- Vệ sinh răng miệng kém.
- Ăn nhiều đường.
- Uống thuốc gây chứng khô miệng.
- Tác dụng phụ của một số loại thuốc làm suy giảm hệ thống miễn dịch bao gồm thuốc điều trị các bệnh tự miễn dịch hoặc ngăn ngừa thải ghép sau khi cấy ghép nội tạng, thuốc kháng sinh.
Những ai có khả năng mắc bệnh nấm thực quản?
Bệnh nấm thực quản có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi và giới tính. Tuy nhiên, các trường hợp người có hệ miễn dịch suy yếu sẽ có nguy cơ mắc bệnh cao hơn như:
- Người lớn tuổi.
- Người nhiễm HIV/ AIDS có khả năng mắc bệnh nấm thực quản là 9,8% và nguy cơ nhiễm nấm Candida thực quản tăng khi CD4 dưới 200.
- Người mắc các bệnh lý ung thư, khoảng 20% người bệnh sẽ phát triển biến chứng nấm thực quản. (Theo thống kê của Trung tâm Kiểm soát và Phòng ngừa Dịch bệnh)
- Người bệnh đái tháo đường (tiểu đường) nếu không kiểm soát tốt đường huyết khiến lượng đường trong nước bọt gia tăng tạo điều kiện cho nấm Candida phát triển mạnh.
- Trẻ sơ sinh có thể bị nhiễm nấm qua đường âm đạo nếu mẹ bị nhiễm trùng nấm Candida khi sinh. Trẻ em cũng có thể bị nấm miệng khi bú vú mẹ bị nhiễm trùng. Tuy nhiên, các trường hợp trên là rất hiếm gặp.
- Người thường xuyên uống rượu bia, đồ uống có cồn, hút thuốc lá và sử dụng các chất kích thích.
- Người có chế độ ăn uống thiếu khoa học.
- Người thường xuyên sử dụng các loại thuốc kháng sinh, thuốc giảm đau và thuốc kháng viêm.
Tìm hiểu thêm >>
Bảng chỉ số đường huyết đành cho bệnh nhân đái tháo đường.
Chỉ số hba1c bao nhiêu là nguy hiểm cho bệnh nhân tiểu đường?
Triệu chứng và dấu hiệu bệnh nấm thực quản là gì?
Triệu chứng nấm thực quản là khi bệnh nhân có cảm giác đau khi nuốt (cơn đau xảy ra dưới xương ức và khó nuốt), khô miệng, khô họng, thậm chí là đau họng,… Tuy nhiên, bệnh lý này thường không được phát hiện sớm, do một số bệnh nhân không gặp bất kỳ dấu hiệu nào. Bệnh chỉ tình cờ được phát hiện thông qua các thăm khám bệnh lý tiêu hoá khác như viêm dạ dày, trào ngược dạ dày – thực quản,…
Các triệu chứng về bệnh nấm thực quản là gì?
Các triệu chứng về bệnh nấm thực quản phổ biến, bao gồm:
- Nhiều mảng trắng trên niêm mạc thực quản, khi cạo mảng trắng có thể gây chảy máu
- Đau khi nuốt, khó nuốt
- Khô miệng, khô họng
- Đau họng
- Buồn nôn, nôn
- Cảm giác nóng rát ở ngực (ợ chua)
- Mất cảm giác ngon miệng, chán ăn và sụt cân
- Đau ngực
Nấm thực quản có thể lây lan sang miệng và họng được gọi là bệnh nấm miệng hoặc tưa miệng. Các dấu hiệu và triệu chứng phổ biến của bệnh nấm miệng, bao gồm:
- Xuất hiện các mảng trắng ở bên trong má, trên bề mặt của lưỡi, vòm miệng và cổ họng
- Nứt nẻ và đỏ ửng ở khóe miệng, đôi khi bị chảy máu nhẹ
- Mất vị giác khi ăn
- Đau khi ăn hoặc nuốt
Khi nào cần đến gặp bác sĩ thăm khám?
Cô Bác, Anh Chị nên đến gặp bác sĩ tại bệnh viện/phòng khám nội soi tiêu hóa khi xuất hiện các triệu chứng nấm thực quản, không nên tự mua thuốc uống hay cố gắng chịu đựng vì bệnh lý này kéo dài gây ra rất nhiều biến chứng bệnh lý khác. Khi nấm Candida xâm nhập vào trong máu có thể dẫn đến các triệu chứng nghiêm trọng như sốt, tụt huyết áp, thiểu niệu, suy thận và đông máu nội mạch rải rác. Bác sĩ sẽ chỉ định các thăm khám lâm sàng và cận lâm sàng nhằm chẩn đoán chính xác nguyên nhân gây bệnh.
Phương pháp chẩn đoán bệnh nấm thực quản
Để chẩn đoán bệnh nấm thực quản, bác sĩ sẽ khám lâm sàng và cận lâm sàng để đưa ra kết quả chính xác nhất. Khi có kết quả chẩn đoán mắc bệnh nấm thực quản, hồ sơ bệnh án của người bệnh sẽ được chuyển cho bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa để thực hiện các kiểm tra sâu hơn và tìm ra liệu trình điều trị phù hợp với từng giai đoạn bệnh.
Khám lâm sàng
Khám lâm sàng sẽ bao gồm các bước thăm khám và thu thập thông tin sức khỏe của Cô Bác, Anh Chị như:
- Xem xét các triệu chứng, biểu hiện mà người bệnh đang gặp phải.
- Kiểm tra hồ sơ tiền sử bệnh án đặc biệt là các bệnh tiêu hóa, các phẫu thuật, dị ứng với thuốc nếu có.
- Kiểm tra các loại thuốc đã và đang sử dụng được kê đơn hoặc mua ngoài kể cả thực phẩm chức năng.
- Hỏi tiền sử bệnh của gia đình có liên quan.
Bác sĩ thực hiện thăm khám tổng quát, tập trung khám tiêu hóa để kiểm tra các dấu hiệu và triệu chứng gợi ý nguyên nhân cơ bản.
Cận lâm sàng
Khi thăm khám cận lâm sàng, bác sĩ sẽ cần làm các xét nghiệm và nội soi tiêu hóa để xác định chính xác vị trí và tình trạng bệnh.
Xét nghiệm
Bác sĩ sẽ chỉ định Cô Bác, Anh Chị thực hiện các xét nghiệm như xét nghiệm máu, nuôi cấy mẫu bệnh phẩm hoặc nuôi cấy máu, đồng thời loại trừ các bệnh lý liên quan khác.
- Xét nghiệm vi nấm nuôi cấy định danh là phương pháp sử dụng mẫu bệnh phẩm được lấy trong khi nội soi thực quản đem nuôi cấy để chẩn đoán chính xác tình trạng nhiễm nấm.
- Xét nghiệm cấy máu là phương pháp lấy mẫu cấy từ những vị trí khác nhau trên cơ thể như máu, dịch não tủy, màng ngoài tim, dịch màng ngoài tim. Phương pháp này giúp xác định xem có sự hiện diện của các vi sinh vật như vi khuẩn, vi nấm, nấm hiện diện trong máu hay không. Xét nghiệm cấy máu được coi là tiêu chuẩn vàng giúp chẩn đoán chính xác bệnh nhiễm khuẩn huyết.
- Xét nghiệm Fungi (1,3) -β-D-glucan là phương pháp nhanh chóng định lượng Fungi (1,3) -β-D-glucan trong huyết tương hoặc huyết thanh người. Phương pháp này giúp chẩn đoán người bệnh nhiễm nấm Candida xâm lấn nếu kết quả xét nghiệm là dương tính. Nếu kết quả xét nghiệm âm tính cho thấy khả năng nhiễm trùng thấp.
Nội soi tiêu hóa
Nội soi tiêu hóa là phương pháp thông dụng và có độ chính xác cao để chẩn đoán các bệnh lý thực quản. Tùy thuộc vào tình trạng sức khỏe, biểu hiện lâm sàng, kết quả xét nghiệm mà phương pháp nội soi thực quản có hoặc không có sinh thiết. Sinh thiết lấy mẫu mô bệnh học hoặc chải các mảng nấm trong thực quản làm giải phẫu bệnh.
Nội soi thực quản – dạ dày – tá tràng giúp bác sĩ kiểm tra bên trong thành thực quản, dạ dày và tá tràng để kiểm tra mức độ nhiễm trùng. Nhiễm nấm thực quản do Candida biểu hiện trên nội soi là các đám hoặc mảng nhầy trắng bám trên thành thực quản không bị rửa trôi bằng nước rất điển hình.
Trong một số trường hợp, bác sĩ có thể kê toa thuốc chống nấm để kiểm tra các triệu chứng có thuyên giảm hay không nhằm hạn chế thực hiện nội soi tiêu hóa và hạn chế xâm lấn.
Mời Cô Chú, Anh Chị tìm hiểu thêm:
Chẩn đoán hình ảnh
Chụp X-quang cản quang là kỹ thuật sử dụng chất tương phản bari để phủ lên niêm mạc thực quản và dạ dày. Phương pháp cho phép bác sĩ gián tiếp đánh giá các bất thường của niêm mạc thực quản, xác định các bệnh lý ở thực quản như hẹp thực quản, thoát vị gián đoạn, khối u thực quản,…
Trong một vài trường hợp, bác sĩ chỉ định chụp CT hoặc MRI vùng bụng và ngực để xác định vị trí, mức độ xâm lấn và kích thước của vết viêm loét nếu có.
Tiên lượng và biến chứng bệnh nấm thực quản
Tiên lượng
Bệnh nấm thực quản nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời có thể gây đau đớn, khó nuốt và gây cảm giác khó chịu cho người bệnh. Thậm chí, tình trạng bệnh tiến triển nghiêm trọng có thể tấn công vào nội tạng và toàn thân đe dọa tính mạng nếu không được điều trị kịp thời.
Nấm thực quản lây lan nhanh ở niêm mạc thực quản và cả ống tiêu hóa, càng nhiều khu vực trên cơ thể bị tổn thương, tình trạng nhiễm trùng càng tiến triển nặng hơn. Khi Cô Bác, Anh Chị xuất hiện dấu hiệu và triệu chứng của bệnh nấm thực quản hoặc nấm miệng hãy đến thăm khám tại cơ sở y tế ngay.
Biến chứng bệnh lý
Ở người bệnh suy giảm hệ miễn dịch có thể dẫn đến các biến chứng nghiêm trọng. Các biến chứng có thể xảy ra bao gồm:
- Nhiễm nấm Candida xâm lấn là một bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng có thể ảnh hưởng đến máu, tim, da, mô dưới da, xương, khớp, gan, lách, phổi, thận, mắt và các bộ phận khác của cơ thể.
- Nhiễm nấm đường tiêu hóa hay nấm đường ruột gây ra tình trạng rối loạn tiêu hóa.
- Nhiễm trùng huyết hay nhiễm trùng máu là tình trạng nhiễm trùng rất nghiêm trọng, có thể gây tử vong. Sự hiện diện của nấm gây bệnh không cư trú tại một cơ quan bị tổn thương ban đầu, mà theo đường máu lan đi khắp cơ thể.
- Sụt cân và suy dinh dưỡng do các vấn đề về nuốt.
Phương pháp điều trị bệnh nấm thực quản
Mục tiêu của việc điều trị nấm thực quản là tiêu diệt nấm và ngăn ngừa bệnh lây nhiễm sang cơ quan khác. Các cách điều trị nấm thực quản gồm thuốc kháng nấm fluconazole uống, nếu nặng cần truyền tĩnh mạch. Ngoài ra, các biện pháp điều trị tại nhà, thay đổi chế độ ăn uống và sinh hoạt cũng góp phần hỗ trợ quá trình điều trị bệnh.
Thuốc điều trị nấm thực quản
Lưu ý:
Quá trình điều trị nấm thực quản thường kéo dài trong 14 đến 21 ngày. Người bệnh chỉ sử dụng thuốc theo phác đồ điều trị nấm thực quản của bác sĩ tại các cơ sở y tế uy tín.
Các loại thuốc này thường ở dạng viên nén, người bệnh bị nhiễm trùng nặng có thể cần phải tiêm thuốc qua đường tĩnh mạch.
Nhiễm nấm Candida thực quản được điều trị bằng một trong những thuốc sau:
- Fluconazole 200 đến 400 mg uống hoặc truyền tĩnh mạch một lần/ngày.
- Itraconazole 200 mg uống một lần/ngày.
Nếu dùng thuốc fluconazole không mang lại hiệu quả hoặc người bệnh bị nhiễm trùng nặng, bác sĩ có thể thay thế bằng những loại thuốc sau:
- Voriconazole 4 mg/kg uống hoặc truyền tĩnh mạch hai lần/ngày.
- Posaconazole 400 mg uống hai lần/ngày.
- Echinocandin.
- Amphotericin B là thuốc kháng nấm được sử dụng cho nhiễm nấm nghiêm trọng hoặc người nhiễm HIV giai đoạn cuối.
Ngoài ra, nếu người bệnh gặp tình trạng khó khăn trong ăn uống, bác sĩ có thể đưa ra các lựa chọn dinh dưỡng bao gồm bổ sung protein hoặc đặt ống thông dạ dày trong trường hợp nghiêm trọng.
Biện pháp điều trị tại nhà
Một số loại thuốc không kê đơn có thể giúp điều trị các bệnh nấm Candida khác như nhiễm trùng nấm âm đạo hoặc nấm miệng. Tuy nhiên, nấm thực quản là tình trạng bệnh lý nghiêm trọng, có thể đe dọa đến tính mạng nên cần được thăm khám ngay. Người bệnh không nên tự điều trị tại nhà nếu không có chỉ định của bác sĩ.
Kết hợp các biện pháp hỗ trợ tại nhà với điều trị y tế giúp quá trình điều trị nhanh chóng và tăng hiệu quả. Tuy nhiên, người bệnh nên tham khảo ý kiến của bác sĩ trước khi thực hiện các cách điều trị nấm thực quản tại nhà.
Một số biện pháp điều trị tại nhà bao gồm:
- Thuốc Gentian violet hay thuốc tím là thuốc kháng nấm dùng ngoài da để ngăn ngừa nhiễm trùng.
- Bổ sung men vi sinh cung cấp sức đề kháng cho đường ruột, giúp cân bằng và tăng cường lợi khuẩn như Probiotics có trong sữa chua, phô mai.
Những điểm cần lưu ý
Phương pháp phòng ngừa bệnh nấm thực quản
Một số biện pháp tại nhà và thay đổi lối sống có thể giúp Cô Bác, Anh Chị phòng ngừa nguy cơ nhiễm nấm thực quản, bao gồm:
- Nên ăn sữa chua vì trong sữa chua chứa rất nhiều lợi khuẩn. Sữa chua giúp quá trình tiêu hóa diễn ra nhanh hơn, tạo cảm giác ngon miệng.
- Điều trị nhiễm nấm âm đạo nếu mắc phải.
- Vệ sinh răng miệng thường xuyên.
- Rửa tay bằng xà phòng diệt khuẩn thường xuyên đặc biệt là trước và sau khi đi vệ sinh, trước khi tiếp xúc với thực phẩm, sau khi thay tã, ho, hắt hơi,…
- Thực hiện tầm soát ung thư tiêu hóa, tầm soát ung thư thực quản hay kiểm tra sức khỏe tổng quát định kỳ để phát hiện sớm những bệnh lý bất thường của cơ thể.
- Bệnh nhân bị nấm thực quản kiêng ăn uống các đồ uống có gas, có cồn, hạn chế ăn đồ ngọt và thực phẩm có chứa men trong suốt quá trình điều trị.
- Áp dụng một chế độ ăn uống lành mạnh và hợp lý.
- Người bệnh nên tham khảo ý kiến bác sĩ về các loại thuốc kháng nấm có thể sử dụng, đặc biệt là đối với trẻ nhỏ, người lớn tuổi và người bị suy giảm hệ miễn dịch.
Nhiễm HIV và AIDS làm tăng nguy cơ mắc bệnh nhiễm trùng cơ hội như bệnh nấm thực quản, tuy nhiên bác sĩ hiếm khi kê đơn thuốc kháng nấm ngăn ngừa. Vì thuốc kháng nấm có thể kháng lại các phương pháp điều trị HIV. Bác sĩ có thể chỉ định dùng thuốc điều trị ARV để giảm nguy cơ nhiễm nấm thực quản.
Những điều cần lưu ý về bệnh nấm thực quản
- Nấm thực quản là bệnh nhiễm trùng do nấm ở thực quản hoặc đường tiêu hóa phát triển quá mức gây tổn thương niêm mạc thực quản và có thể lây lan nhanh sang các bộ phận khác của cơ thể, bao gồm phổi, gan, tim và đường tiêu hóa.
- Các triệu chứng phụ thuộc vào vị trí nhiễm trùng, bao gồm chứng khó nuốt, tổn thương da và niêm mạc, khô họng, mất thị lực, triệu chứng âm đạo (ngứa, nóng rát, tiết dịch), tụt huyết áp, sốc, thiểu niệu, suy thận và đông máu nội mạch lan tỏa.
- Nội soi ống tiêu hóa trên là phương pháp giúp chẩn đoán chính xác các bệnh lý thực quản, dạ dày và tá tràng.
- Điều trị bằng thuốc fluconazole ở người bệnh mức độ nhẹ hoặc được chẩn đoán nhiễm nấm thực quản do Candida hoặc Candida parapsilosis.
- Bệnh nấm thực quản cần được thăm khám và điều trị kịp thời. Người bệnh có vấn đề về nuốt, triệu chứng nhiễm trùng miệng hoặc tiền sử mắc nấm thực quản nên đi khám ngay.
- Thay đổi thói quen vệ sinh răng miệng, lối sống sinh hoạt lành mạnh và tuân theo các khuyến nghị của bác sĩ giúp tăng cường hệ thống miễn dịch, phòng ngừa bệnh tái phát.
Chế độ ăn dành cho người mắc bệnh nấm thực quản
Để quá trình điều trị bệnh tiến triển và đạt hiệu quả cao người bệnh cần tuân thủ theo đúng phác đồ điều trị của bác sĩ. Đồng thời nên sắp xếp thời gian nghỉ ngơi, làm việc và ăn uống hợp lý.
- Nên ăn các loại thực phẩm dễ tiêu hóa như cháo, súp, sữa,…
- Bổ sung đa dạng các thực phẩm loãng có chứa nhiều đạm, tinh bột, protein, chất xơ,…
- Uống nhiều nước, bổ sung các chất điện giải, chất khoáng cho cơ thể.
- Tránh ăn đu đủ xanh vì đu đủ xanh có chứa men papain có tác dụng như pepsin của dạ dày, khiến các tổn thương niêm mạc thực quản trở nên nghiêm trọng hơn.
- Hạn chế sử dụng thực phẩm và đồ uống chứa chất kích thích mạnh gây bài tiết axit như chất béo, sô-cô-la, caffeine và đồ uống có cồn.
Tài liệu tham khảo
- Trung Tâm Nội Soi Tiêu Hóa – Endo Clinic
- Sanjay G. Revankar. Candida (xâm lấn). 11 2017. https://www.msdmanuals.com/vi/chuyên-gia/bệnh-truyền-nhiễm/nấm/candida-xâm-lấn (đã truy cập 09 04,2021).
- Kahn, April. Esophageal Thrush (Candida Esophagitis). Biên tập bởi Nancy Choi. 29 09 2018. https://www.healthline.com/health/candida-esophagitis (đã truy cập 09 04,2021).
- Villines, Zawn. What to know about esophageal thrush. Biên tập bởi Stacy Sampson. 10 08 2018. https://www.medicalnewstoday.com/articles/323282 (đã truy cập 09 04,2021).
- Kyle D. Robertson, Navroop Nagra và Dhruv Mehta. “Esophageal Candidiasis” National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine. 18 07 2021. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537268/ (đã truy cập 09 04,2021).
